I första avsnittet är det år 2417, och den planetariska unionen utser Ed Mercer till kapten för U.S.S. Orville. Eds entusiasm för sin nya position dämpas när hans ex-fru utnämns till första officer.
Ed Mercers Freude über seine Beförderung zum Kapitän endet abrupt, als ausgerechnet seine Ex-Frau Kelly ihm als Erster Offizier zugeteilt wird. Erst wird das Raumschiff von Aliens angegriffen, dann werden Ed und Kelly auch noch entführt.
Ed och Kelly luras av ett hologram från ett fartyg i nöd och upptäcker att de är fångar i en kopia av sitt tidigare hem.
Orville-besättningen delas upp mellan kulturer, samtidigt diskuterar Bortus och Klyden om deras nyfödda avkomma ska få en kontroversiell operation.
Ed och Orville-besättningen möter en massiv fartygsrörelse i rymden som riskerar att kollidera med en stjärna. Några i besättningen bestämmer sig för att hjälpa fartygets invånare.
Efter att besättningen har räddat ett strandsatt fartyg och dess attraktiva kapten blir Ed hänförd av Orvilles nya gäst, medan Kelly misstänker att allt inte är som det verkar vara.
Efter att Orville-besättningen besegrat ett Krill-angrepp på en ny koloni skickar unionen Ed och Gordon på ett farligt undercover-uppdrag för att infiltrera ett Krill-skepp.
När två unionsantropologer saknas på en planet, som liknar 2000-talets, skickar Ed ett team som leds av Kelly för att hitta dem, men uppdraget går fort fel.
Ed och besättningen ger sig ut för att rädda doktor Finn, hennes två söner och Isaac efter att deras skepp kastats in i okänd rymd och de kraschar på en måne som är ljusår från Orville.
Orville tillkallas för att förmedla mellan två krigskulturer, men spänningarna mellan Ed och Kelly stiger ännu mer när ett välbekant ansikte kommer ombord på skeppet.
När en eld bryter ut på Orville och en besättningsmedlem dör, börjar Alara ifrågasätta om hon passar för sitt jobb. Samtidigt börjar ovanliga och skrämmande saker hända på skeppet.
Kelly upptäcker att Lt. John Lamarr är smartare än han verkar så hon övertygar Ed om att ge honom en nyckelposition på skeppet.
Ed och Kelly överväger på allvar att bli tillsammans igen. Men på ett uppdrag kolliderar Kelly plötsligt med en planet från ett annat universum och fattar ett beslut som får långsiktiga konsekvenser.