Holmes tvingas konfrontera sin medicinska diagnos som hotar både hans karriär och nykterhet, just som han möter en ny bekantskap. Samtidigt hjälper Sherlock och Watson en kvinna att hitta personen som publicerat en sexvideo av henne.
En familjetragedi frambringar helt olika reaktioner hos Joan och hennes halvsyster Lin. Samtidigt är Joan och Sherlock mitt uppe i jakten på en försvunnen plutoniumleverans som de misstänker används för att tillverka instabila bomber.
Holmes och Watson ger sig in i antikviteternas sfär när en man mördats under ett återskapande av amerikanska revolutionen. När Holmes blir alltmer frustrerad över hans långa återhämtningsperiod kommer han närmare nya vännen Michael.
Watson funderar på att göra drastiska förändringar i sitt liv efter att hon läst ett psykologiskt utlåtande om henne när hon tillsammans med Holmes undersöker mordet på sin före detta psykolog.
Efter att Holmes funnit sig själv i besittning av ett avhugget huvud utan att veta varför och helt utan minne av de senaste sex timmarna måste Holmes och Watson försöka följa Holmes spår bakåt i tiden.
Holmes och Watson ger sig in i sfären för nukleär säkerhet när de utreder mordet på en före detta medlem av ett Yakuza-gäng, den japanska maffian. Samtidigt överrumplas kapten Gregson av ett personligt erkännande från hans dotter, tillika polis.
Efter att ett mord skakar deras inre cirkel, finner sig Holmes och Watson i jakten på en seriemördare. Jakten förvandlas till besatthet för Holmes när hans neurologiska återhämtning går sämre och sökandet efter mördaren hotar hans nykterhet.
Jakten på mördaren av en kvinna som hittats innesluten i cement tar Holmes och Watson in i industrin kring ren teknologi. Dessutom tar Watson ett stort steg framåt beträffande hennes intresse i adoption.
Holmes gamla vän och nykterhetsstöd Alfredo ber om hans hjälp i ett olagligt uppdrag för att rädda Alfredos bror. Samtidigt undersöker Holmes och Watson mordet på en biologiprofessor som arbetat på ett hemligt genetikprojekt innan han förgiftades.
Sherlock och hans far försöker reparera sin spända relation efter att ett dödsfall inom familjen uppdagats. Holmes och Watson upptäcker en koppling mellan deras senaste fall och egyptiska antikviteter när en mördare försökt mumifiera sitt offer.
Efter Holmes fått veta att hans far Morland Holmes riskerar att dödas kontaktar han en gammal fiende för att skydda fadern. Samtidigt söker Holmes och Watson efter en mördare med kopplingar till tobaksindustrin efter att en advokat dödats.
L'investigatore Bell prende in considerazione l'ipotesi di lasciare la polizia di New York dopo la proposta lavorativa irripetibile. Holmes e Watson indagano sulla scomparsa di una giovane donna impegnata in spericolate operazioni finanziarie.
Holmes indaga sull'avvelenamento di un personaggio dai troppi segreti. Il percorso verso l'adozione intrapreso da Watson si dimostra più complesso di quanto inizialmente sospettato.
Holmes e Watson sono impegnati in una corsa contro il tempo per soccorrere Bell quando questi è vittima di un attacco terroristico. Gregson e l'ispettore nutrono agghiaccianti sospetti sul perpetratore del crimine.
Le indagini sull'assassinio di un professore di religione conducono Holmes e Watson sulle tracce di un criminale legato al mondo dell'occulto. La coppia, intanto, pensa di sostituirsi a Bell.
Un ingegnere robotico viene assassinato. Il movente potrebbe essere connesso alle sue ricerche, da tempo dedicate al teletrasporto. Bell, intanto, deve tornare tra i banchi per ottenere un titolo necessario per svolgere il proprio lavoro.
Holmes e Watson indagano sull'omicidio di un noto zoologo. I due sono convinti che esista un legame tra le ricerche condotte dallo studioso ed il delitto. Alcune cartelle cliniche dell'investigatore, intanto, scompaiono.